Последние конференции
- Информационные системы и модели в научных исследованиях, промышленности, образовании и экологии
- Информационные системы и модели в научных исследованиях, промышленности и экологии
- Современные проблемы экологии
- Экологические проблемы окружающей среды, пути и методы их решения
- Экология, образование и здоровый образ жизни
Новая промышленная технология производства лекарственной субстанции тилорон
Ю.А. Крюков, С.В. Сысолятин
Учреждение Российской академии наук Институт проблем
химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАН
(ИПХЭТ СО РАН),
г. Бийск
В последние годы наряду с традиционными лекарственными средствами для лечения и профилактики вирусных и респираторно-вирусных инфекций все большее значение приобретают низкомолекулярные индукторы интерферона. Наиболее широкое применение в настоящее время приобрел синтетический препарат тилорон – 2,7-бис-[2(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидрохлорид:
Препарат обладает широким спектром противовирусных свойств и ярко выраженным интерферониндуцирующим действием [1 – 4]. В 2009 г. тилорон внесен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Готовые лекарственные формы, имеющие обращение на российском рынке лекарственных средств, производятся на основе импортной субстанции, а потому дороги и малодоступны для широкого применения в медицинской практике.
Описанная в литературе зарубежная технология получения лекарственной субстанции тилорон является сложной и дорогостоящей [5, 6]. Химическая схема синтеза препарата приведена на рисунке.
Химическая схема синтеза тилорона
Практическая ее реализация предполагает высокие расходные нормы на материалы и образование большого количества токсичных отходов производства. С целью организации отечественного импортзамещаюшего производства препарата специалистами института разработана альтернативная технология получения препарата.
При разработке новой технологии учтены все существенные недостатки известного способа производства тилорона. С целью усовершенствования первой стадии синтеза изучено влияние природы и количества сульфирующего агента на выход и качество 2,7-флуорендисульфокислоты, изменена солевая форма и способ выделения продукта синтеза. Применение метода изогидрической кристаллизации хорошо растворимой диаммониевой соли позволило существенно снизить энергозатраты и трудоемкость технологического процесса, увеличить производительность и уменьшить количество промышленных отходов.
С целью дальнейшего повышения технико-экономических показателей производства изменен порядок проведения второй стадии технологического процесса, разработан и внедрен простой и эффективный способ очистки продукта – 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты.
При проведении третьей стадии синтеза для получения мелкодисперсной суспензии исходного вещества применен аппарат роторно-пульсационного типа. Это привело к повышению выхода и качества 2,7-дигидроксифлуоренона и позволило отказаться от операции перекристаллизации продукта с применением большого количества органических растворителей. В результате повышена техническая безопасность процесса, улучшены условия труда и значительно снижены затраты, связанные с практической реализацией процесса.
Совершенствование последней, ключевой стадии синтеза и разработка нового способа очистки конечного продукта до фармакопейной чистоты явилось логическим завершением работы по созданию новой высокоэффективной технологии производства тилорона.
При изучении последней стадии синтеза установлено, что непрерывное дозирование алкилирующего агента в реакционную массу вместо обычного смешивания реагирующих веществ повышает выхода тилорона. На основании результатов лабораторных исследований изменен порядок проведения процесса алкилирования 2,7-дигидроксифлуоренона. Практическая отработка нового способа синтеза показала возможность существенного увеличения выхода продукта.
Для очистки полученного продукта разработан и впервые применен высокоэффективный и производительный метод жидкостной экстракции [7], позволяющий получать лекарственную субстанцию требуемого качества без дополнительной перекристаллизации. Применение нового способа очистки продукта позволило в несколько раз уменьшить потребление органических растворителей, сократить трудозатраты и увеличить производительность процесса.
Таким образом, в результате оптимизации завершающей стадии синтеза тилорона увеличен выход и повышено качество препарата.
Практическое внедрение новой технологии предусматривает существенное сокращение потребления энергоресурсов, значительное снижение трудоемкости и материалоемкости производства, уменьшение количества промышленных отходов. Организация отечественного промышленного производства лекарственной субстанции на основе разработанной технологии будет способствовать удешевлению лекарственных средств, делая их более доступными для широкого применения.
Списоклитературы
1. Krueger R.F. Tilorone Hydrochloride: An Orally Active Antiviral Agent / R.F. Krueger and G.D. Mayer // Science, 1970. Vol. 169. – P. 1213 – 1214.
2. Индукторы интерферона: сб. научных трудов / Под. ред. В.М. Жданова и Ф.И. Ершова. – М.: АМН СССР. Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского, 1982. – С. 89 – 92.
3. Григорян, С.С. Особенности продукции интерферона при энтеральном введении индукторов / С.С. Григорян [и др.] // Вопросы вирусологии, 1988. № 1. – С. 67 – 70.
4. Григорян, С.С. Интерфероноиндуцирующая активность амиксина и его влияние на интерфероновый статус / С.С. Григорян [и др.] // Вопросы вирусологии, 1990. № 1 – С. 64 – 66.
5. Богатський, О.В. Про синтез 2,7-бiс-[2-(дiетиламiно)етокси] флуорен-9-ону / О.В. Богатський [и др.] // Доповiдi Академii наук Украiнской ССР. Серiя Б, 1976. №7. – С. 610 – 612.
6. Пат. 2218327 РФ, МКИ С 07 С 225/18, А 61 К 31/136. Способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 − противовирусного и иммуномодулирующего препарата «Амиксин» / Поплавский А.Н. [и др.]. – № ; 99105719/14; заявлено 17.03.1999; опубл. 10.12.2003.
7. Крюков, Ю.А. Экстракционный способ очистки тилорона / Ю.А. Крюков [и др.] // Химическая технология, 2006. № 3. – С. 17 – 18.